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使用珠磨機(jī)的超低污染納米晶體配方制造技術(shù)

 更新時間:2023-04-11  點(diǎn)擊量:1740

1.  納米晶制劑制造技術(shù)的發(fā)展需求

 

由于最近許多新的候選藥物化合物水溶性差1,藥物在體內(nèi)的吸收差阻礙了藥物的開發(fā)。 將API 研磨至納米級可以增加藥物比表面積,提高藥物溶解度。目前,濕式珠磨機(jī)仍是制備納米晶制劑的主要方法。2,3珠磨機(jī)雖然生產(chǎn)能力大,但存在珠子和研磨構(gòu)件磨損,產(chǎn)品中的污染物濃度高的問題。

 

減少化學(xué)品的污染是納米晶制劑制備的重要議題之一,我們需要開發(fā)一種珠磨加工技術(shù)以減少珠磨機(jī)對藥物的污染。為滿足這一需求,我們與 Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.(鹽野義) 簽訂了一項(xiàng)聯(lián)合研究協(xié)議,開發(fā)了一種新的珠磨技術(shù),可減少藥物污染和縮短珠磨時間。

 

2.  在珠磨機(jī)上制造納米晶體制劑的發(fā)展目標(biāo)

 

在開發(fā)新的珠磨機(jī)技術(shù)時,我們設(shè)定了以下目標(biāo):

 

與傳統(tǒng)技術(shù)相比,將漿料中的污染濃度降低到 1 mg/L 或以下,而將原料藥中的污染濃度降低到 1/10 或以下。此外,由于納米晶體制劑通常約為 200 nm,考慮到商業(yè)生產(chǎn)的效率和產(chǎn)能,我們的目標(biāo)是能夠在短時間內(nèi)(約 30 分鐘至數(shù)小時)將原料藥處理至200 nm。此外,由于制藥機(jī)械需要定期進(jìn)行機(jī)器清潔,因此我們的目標(biāo)是提高珠磨機(jī)的清潔性能以及破碎性能。

 

發(fā)展目標(biāo)

 

(1)減少污染(漿料中 1 mg/L以下,API 中的污染物濃度為傳統(tǒng)技術(shù)的 1/10 或以下)

(2)提高生產(chǎn)效率(約 30 分鐘至數(shù)小時將物料研磨至200 nm)

(3)提高珠磨機(jī)的清潔能力

 

3.  實(shí)現(xiàn)發(fā)展目標(biāo)的方法

 

一般來說,珠磨機(jī)加工中產(chǎn)品的大部分污染是由于研磨珠衍生的污染,例如由于研磨珠之間的接觸而導(dǎo)致的研磨珠磨損以及由于研磨珠與研磨機(jī)部件之間的接觸而導(dǎo)致的部件磨損。由于珠磨機(jī)結(jié)構(gòu)和操作條件是影響磨珠污染和處理效率的重要因素,我們以優(yōu)化這些開發(fā)主題進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。

 

此外,由于機(jī)械密封的固定部件和旋轉(zhuǎn)部件之間的滑動,部件(W和Ni等金屬)會磨損。為了滿足注射液等對污染濃度極低的需求,我們開發(fā)了一種無需機(jī)械密封的珠磨機(jī),以防止來自機(jī)械密封的污染。

 

4.  改善污染和處理時間

 

4.1  運(yùn)行條件和珠磨機(jī)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的考慮

 

①  操作條件(珠徑和攪拌轉(zhuǎn)子圓周速度)

 

在開發(fā)兼具減少污染和提高處理效率兩種功能的的珠磨機(jī)時,我們優(yōu)化了珠徑和攪拌轉(zhuǎn)子圓周速度這兩個條件,這兩個條件對污染濃度和處理效率影響最大。圖1顯示了磨珠直徑的最佳范圍,圖2顯示了攪拌轉(zhuǎn)子圓周速度的最佳范圍。

 

珠徑

 

處理后的漿料中的污染物濃度由每小時的污染物濃度和處理時間的乘積確定。為了降低每小時的污染濃度,使用質(zhì)量小、沖擊力小的小直徑珠子是有效的。然而,對于極小直徑的珠子,由于珠子的比表面積增加,珠子之間的接觸頻率變得過高,污染濃度增加。因此,可以認(rèn)為降低每小時的污染濃度的珠子直徑在直徑相對較小的珠子一側(cè)具有最佳范圍,盡管它是中等尺寸。

 

攪拌轉(zhuǎn)子圓周速度

 

一般而言,每小時的污染濃度在低圓周速度側(cè)時,隨著圓周速度的增加而相對緩慢地增加,但達(dá)到某個圓周速度或更高的圓周速度后隨著圓周速度的增加污染程度傾向于急劇增加。因此,低圓周速度運(yùn)轉(zhuǎn)對于降低每小時的污染濃度是有效的。

 

但是,在極低圓周速度運(yùn)轉(zhuǎn)時,由于沖擊力不足,加工時間明顯更長。并且在一定圓周速度內(nèi),加工時間與圓周速度成反比。 因此,在高圓周速度下操作對于縮短加工時間是有效的。 由于處理后漿料中的污染濃度是每小時污染濃度與處理時間的乘積,因此,結(jié)合兩項(xiàng)因素,圓周速度范圍接近中間圓周速度時處理后漿料中污染物濃度較低。 然而,對于軟的納米晶原料,由于它們可以在相對較低的圓周速度下加工,因此在低圓周速度側(cè)的攪拌轉(zhuǎn)子的圓周速度被認(rèn)為具有最佳范圍,可以實(shí)現(xiàn)減少污染和提高生產(chǎn)效率

 

基于以上考慮,通過實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)條件。  

 

第2頁-2.PNG

 

②     珠磨機(jī)結(jié)構(gòu)

 

為了找到珠子直徑和攪拌轉(zhuǎn)子圓周速度的最佳范圍,我們選擇了一種即使是小直徑珠子也能在低圓周速度下運(yùn)行并且具有良好研磨效率的磨機(jī)類型。

 

珠磨機(jī)有臥式和立式兩種。圖 3 顯示了臥式和立式珠磨機(jī)的形狀,但在臥式珠磨機(jī)中,珠子在低速運(yùn)行時不會卷到頂部,從而在磨機(jī)頂部形成一個沒有珠子的空間,并且漿料通過時會發(fā)生短通現(xiàn)象,從而降低了研磨效率。 另一方面,在立式珠磨機(jī)中,重力導(dǎo)致大量珠子積聚在磨機(jī)底部。 在磨機(jī)底部,珠子沿圓周方向均勻分布,使所有漿料與珠子有效接觸,防止短通現(xiàn)象。 此外,通過將磨機(jī)中的漿料向動,漿料流動的作用除了重力外,還會在底部進(jìn)一步積聚珠子,從而提高研磨效率。

 

在我們的立式珠磨機(jī) Apex Mill (AM)4中,在磨機(jī)底部有一個帶有狹縫式錐形分離器的珠粒分離裝置,可以使?jié){料向下流動,因此是最合適用于進(jìn)行此實(shí)驗(yàn)的珠磨機(jī)。此外,錐形分離器可通過檢測磨機(jī)內(nèi)部壓力并自動調(diào)整狹縫寬度來防止堵塞,因此可以使用小直徑珠粒處理高濃度漿料。

 

第3頁-6.PNG

 

4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

 

基于上述考慮,我們使用了Apex Mill(AM)立式珠磨機(jī)的實(shí)驗(yàn)機(jī)(150 mL)對最佳加工條件進(jìn)行了綜合實(shí)驗(yàn)。 實(shí)驗(yàn)使用了典型的納米晶制劑原料苯妥英。

 

作為粉碎處理的示例,圖4顯示了粒度變化。在本例中,在 60 分鐘內(nèi)研磨到 200 nm,并在 90 分鐘內(nèi)研磨到 180 nm。  

 

image.png

 

圖 5 顯示了在與鹽野義制藥株式會社進(jìn)行為期 3 年的聯(lián)合研究期間,通過綜合實(shí)驗(yàn)獲得的減少污染量的結(jié)果。顯示了從研究開始到每個階段的漿料中污染濃度低值的轉(zhuǎn)變。通過一一闡明和優(yōu)化各種參數(shù)對珠磨機(jī)污染的影響,我們能夠?qū)⒚糠轁{料的污染量從研究開始時的6.38 mg/L降低到0.73 mg/L,即低于目標(biāo)。該值換算成原料藥中的污染濃度相當(dāng)于1.6μg/g(ppm),通過現(xiàn)有技術(shù)使污染濃度從幾十到幾百μg/g的污染濃度顯著降低。該數(shù)值體現(xiàn)了我們能夠在納米藥物原料藥的生產(chǎn)中取得良好的效果。

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圖5共同研究期間減少接觸的成果的推移

 

5.    通過省略機(jī)械密封來防止污染-開發(fā)無密封AM型珠磨機(jī)

 

5.1機(jī)械密封省略珠磨機(jī)結(jié)構(gòu)

 

為了防止機(jī)械密封產(chǎn)生的金屬污染,我開發(fā)了業(yè)無密封AM的珠磨機(jī)(以下簡稱“無密封AM")。5對于無密封AM,在珠磨機(jī)的上部安裝一個儲漿罐,在漿料儲罐的底部安裝一個具有泵功能的組件(泵環(huán))。(見圖6)由于泵功能,這會產(chǎn)生推力,即使沒有機(jī)械密封也能對磨機(jī)內(nèi)部加壓,防止?jié){料和珠子泄漏。  

 

image.png

 

5.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果(無密封操作的影響)

 

在Apex磨機(jī)(AM)中,我們比較了傳統(tǒng)AM(帶密封)和無密封AM的研磨能力。 圖7顯示了粉碎過程中的粒徑轉(zhuǎn)變。 兩者的粒度轉(zhuǎn)變幾乎相同,表明由于無密封操作,對加工時間沒有影響。

 

我們還通過使其無密封來確認(rèn)機(jī)械密封產(chǎn)生的漿料中的污染濃度。 表1比較了漿料中的污染濃度。 用鎢(W)和鎳(Ni)評估漿料中的污染濃度,鎢(W)和鎳(Ni)是機(jī)械密封滑動構(gòu)件。 在常規(guī)AM中,檢測到的W為0.03 mg/L,但在無密封AM中,機(jī)械密封的金屬污染濃度為0 mg/L。

 

此外,無密封設(shè)計(jì)解決了機(jī)械密封帶來的復(fù)雜拆卸和清潔問題,使定期機(jī)械清潔更容易。 因此,無密封AM是一種具有顯著改善可清潔性的機(jī)器。

 

 

 

6.    結(jié)論

從這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),在使用珠磨機(jī)生產(chǎn)納米晶配方中,可以通過在以下條件下進(jìn)行加工來顯著抑制金屬元素從珠子到藥物中的污染,同時保持或提高生產(chǎn)率。

 

在珠磨機(jī)的加工條件方面,我們闡明了通過使用0.5mm或更小的小直徑珠子并以低速和中速旋轉(zhuǎn)攪拌轉(zhuǎn)子,可以將漿料中的金屬污染降低到1mg / L或更低。 此外,相要達(dá)到這種情況的處理設(shè)備,最好使用立式珠磨機(jī),即使在離心力減小的低速攪拌條件下,也可以防止珠子在圓周方向上不均勻分布。 此外,我們開發(fā)了省略機(jī)械密封的“無密封珠磨機(jī)",并成功地消除了機(jī)械密封滑動部件的污染。

 

如表2所示,在最佳條件下,無密封AM在漿料中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果被控制到約0.6 mg/L。 這是其他公司珠磨機(jī)工廠類似實(shí)驗(yàn)中處理濃度的1/4。 此外,該珠磨機(jī)可以進(jìn)行40%固含量的高濃度處理,進(jìn)一步將原料藥中的污染濃度降低到常規(guī)水平的1/8,從而使每個原料藥的金屬污染濃度可以顯著降低到傳統(tǒng)技術(shù)的1/30或更低。

 

因此,我們能夠?qū)崿F(xiàn)研究前設(shè)定的污染濃度和處理效率目標(biāo),并通過使其無密封來實(shí)現(xiàn)提高機(jī)器可清潔性的目標(biāo)。 無密封增材制造是活性藥物成分 (API) 研磨的較好的珠磨機(jī),可顯著降低污染物濃度。未來,我們將努力利用本研究獲得的納米晶制劑制造珠磨技術(shù)為新藥開發(fā)的開發(fā)和傳播做出貢獻(xiàn)。 

 

 

 

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